左旋肉碱在治疗男性不育症中的作用

2016-09-27 09:51 | 来源: 领客康健网 | 责任编辑:领客
  导读: 肉碱( c a r I l i t i ne ) ,又名卡尼汀或肉毒碱,人体内具有生物活性的是左旋肉碱( L- c a r I l i t i ne) 。左旋肉碱作为转运脂肪酸进入线粒体的重要载体,具有参与精子能量代谢、降低精浆中活性氧物质、稳定精子细胞膜、抗精子凋亡等作用。附睾内肉碱浓度是血清的2000倍,为人体含肉碱最高的器官。临床随机双盲研究结果表明,采用肉碱治疗男子不育症安全有效。

1.     男性不育症

世界卫生组织(WHO)规定,夫妇同居1年以上,未采用任何避孕措施,由于男方因素造成女方不孕者,称为男性不育。生育与不育是一对矛盾的统一体,任何疾病或因素干扰了男性生殖的环节,均可造成男性不育。男性生殖环节很多,主要有男性生殖系统的神经内分泌调节,睾丸的精子发生,精子在附睾中成熟,精子排出过程中与精囊、前列腺分泌的精浆混合而成精液,精子从男性生殖道排出体外并输入到女性生殖道内,精子在女性输卵管内与卵子受精等。在这些环节中受到疾病或某种因素的干扰和影响,都可发生生育障碍,因此,男性不育症不是一种独立的疾病,而是由某一种或很多疾病与因素造成的结果。 男性不育症根据临床表现,可分为绝对不育和相对不育两种。前者指完全没有生育能力,如无精子症患者就属这一类。后者指有一定的生育能力,但生育力低于怀孕所需要的临界值,如少精子症患者、精子活力低下症患者等。严格地讲,只要射精,排出的精液含有活动精子,就有生育可能。根据不育症的发病过程,又可分为原发不育和继发不育,前者指夫妇双方婚后从未受孕者,后者是指男方或女方有过生育史(包括怀孕和流产史),但以后由于疾病或某种因素干扰了生殖的某环节而致连续3年以上未用避孕措施而不孕者。

1.1 男性不育症的原因

一般而言,造成男性不育症的因素有:

1.染色体异常 常见的有男性假两性畸形、Klinefelter综合征和XYY综合征,46XY/47XXY等染色体异常致睾丸生精障碍。

2.内分泌疾病 下丘脑功能障碍,如Kallmann综合征,主要是促性腺激素释放激素缺乏;垂体功能障碍,如选择性黄体生成素(LH)缺陷症和尿促性素(FSH)缺陷症、高泌乳素血症等。肾上腺皮质增生症可抑制垂体分泌FSH、LH,导致不育。

3.生殖道感染 如前列腺炎、附睾炎、睾丸炎、尿道炎,严重者影响男性的生育能力。

4.输精管道梗阻 先天性和后天性的梗阻均可以影响精子的输送而致不育。

5.睾丸生精功能异常 隐睾、小睾丸、无睾、病毒性睾丸炎、精索静脉曲张,毒素、磁场、高热和外伤等理化因素皆可引起睾丸生精障碍。

6.精子结构异常和精浆异常 可影响精子的运动、获能和顶体反应等。

7.免疫性不育 男性自身产生的抗精子抗体和女性产生的抗精子抗体均可影响精子活力及对卵子的穿透力。

8.男性性功能障碍 勃起功能障碍、早泄、不射精和逆行射精皆可引起男性不育。

9.药物因素:常见的有西咪替丁、柳氮磺吡啶、雷公藤、螺内酯、呋喃妥因、尼立达唑、秋水仙素、各种激素类药物和癌症化学治疗药物如某些烷基化合物,常能导致暂时或永久的对精子生成的损害。

10.手术因素 如尿道瓣膜手术、尿道梗阻施行的膀胱颈部切开术、腹膜后淋巴结清除术或较大的腹膜后手术,均可能引起逆行射精或射精障碍,导致不育。

11.不良的生活习惯和工作因素 长期穿紧身裤、嗜烟和酗酒、接触有毒物质、频繁的热水浴、房事不当或过频、经常长途和过度劳累地骑自行车和放射线损害等。

12.其他 纤毛滞动综合征,表现为病人在儿童时期就患有慢性呼吸道疾病,成年后其精子尾部纤毛异常,精子向前游动的能力弱。

2. 左旋肉碱

肉碱( car ni t i ne,卡尼汀或肉毒碱)是一种类维 生素物质,有左旋、右旋两种异构体,体内具有生物活性的是左旋肉碱( L-ca r ni t i ne)。自肉碱发现100年来,经多年沉寂后重新被认识,广泛用作食品添加剂、运动营养品和保健品如培精素等,临床用于心脏病、糖尿病、肾脏透析的治疗,近年尤其用于男子不育症的治疗取得较大进展。左旋肉碱作为转运脂肪酸进入线粒体的重要载体,具有参与精子能量代谢、降低精浆中活性氧物质、稳定精子细胞膜、抗精子凋亡等作用。

3.左旋肉碱与男性不育症的关系

左旋肉碱作为转运脂肪酸进入线粒体的重要载体,主要功能是把脂酰辅酶A从线粒体外膜转入线 粒体基质进行ß-氧化,对调节机体脂类和糖代谢具有十分重要 的作用 ,临床上用于许多疾病的治 疗取得了很好 的效果。肉碱还参与精子的运动和成熟过程,精浆对精子运动、能量代谢、获能和受精有至关重要的作用,而附睾所分泌的左旋肉碱和乙酰左旋肉碱,对精子运动和成熟有直接影响。肉碱参与精子能量代谢、降低精浆中活性氧物质、稳定精子细胞膜、抗精子凋亡,临床应用可提高精子活力和密度等,提高女方妊娠率,成为药物治疗男子不育症的重要突破之一。

3.1 肉碱与精子细胞膜的稳定及精子形态结构的变化

从附睾头部至尾部,随着精子的逐渐成熟,在肉碱的参与作用下,精子细胞膜上脂类的总含量逐渐减少,胆固醇、磷脂比率、饱和脂肪酸和不 饱和脂肪酸比率明显升高,通过脂膜成分和结构的改变,使附睾成熟精子膜的流动性减少,稳定性增加,其结果是精子膜保持适当的流动性,这对精子功能尤其是对精卵结合十分重要。

在附睾运行过程中,精子的形态结构亦进一步变化 ,精子的脂质小滴逐渐向末端移动,直到最后完全脱落。在精子脂质小滴的脱落过程,主要是通过脂酰肉碱转移酶的协助完成。

3.2 肉碱与精子能量代谢

在睾丸中生成的精子基本结构已形成,但没有运动和受精能力,必须在附睾中发育成熟。而附睾精子运动能力的获得与多种因素有关。有实验证明诱导精子出现运动能力的地点与附睾上皮活跃转运肉碱的地点一致,提示肉碱与精子运动的诱导有关。近年研究明,附睾精子主要依靠长链脂肪酸和磷酯等物质在线粒体内ß-氧化供能,但脂肪酸不能直接透过线粒体内膜,必须由肉碱转运。左旋肉碱和乙酰左旋肉碱不但转运脂肪酸和磷酯进入线 粒体内,而且也是将脂肪酸转运至附睾上皮,再经附睾上皮转运至附睾管腔和精子细胞内的重要载体。进入精子内的脂肪酸首先活化,生成酯酰辅酶A.在线粒体外膜上的肉碱酯酰转移酶I催化下与肉碱合成酯酰肉碱,后者在线粒体内膜上的肉碱-酯酰肉碱转位酶作用下,通过内膜进入线粒体基质内。进入线粒体内的酯酰肉碱在线粒体内膜内侧面的肉碱酯酰转移酶I I的作用下,转变为酯酰辅酶A并释放肉碱。酯酰辅酶A则在线粒体基质中的酶体系作用下,进行ß-氧化生成大量乙酰辅酶A,经三羧酸循环彻底氧化供能;肉碱则在肉碱一酯酰肉碱转位酶作用下转出线粒体内膜,同时将线粒体内的乙酰基或中短链酰基运出线粒体,因此肉碱在将脂肪酸转运至线粒体内的同时,又将乙酰基转运出线粒体,生成乙酰肉碱。

睾丸中精子不含肉碱,进入附睾的精子不断从附睾液中获取肉碱,随着精子在附睾中的运行,其细胞内的肉碱含量逐渐增加,获取的肉碱主要集中在精子线粒体,作为脂肪酸和磷酯转运至线粒体内膜的载体,参与精子的能量代谢,为精子运动提供能量。而且附睾精子的酶系LDH-X,可以利用乙酰左旋肉碱作为精子的另一能量来源。附睾头部较低浓度的肉碱和乙酰肉碱可以刺激精子的运动能力,而附睾尾部高浓度的肉碱抑制精子对O2的摄取,使精子保持在静息状态。

3.3 肉碱 与精浆过多活性氧物质清除

正常情况下机体的活性氧物质( ROS) 产生、利用、清除三者处于动 态平衡状态,当活性氧物质相对过多,通过脂质过氧化作用使细胞膜受损,如丙二醛等醛基、酮基、羟基、羧基等不仅能通过生物膜中过多不饱和脂肪酸的过氧化引起细胞损伤。还能通过脂质氢化过氧物的分解产物损伤细胞。当附属性腺发生炎症时,精浆中可产生过多的活性氧物质。大量的病例显示:过多的ROS与精子功能缺陷有明显的关联,而自然妊娠率与 ROS呈明显的负相关。

左旋肉碱作为一种有效的活性氧物质清除剂,在缓解氧化应激、减少脂质过氧化、阻断氧自由基介导的细胞凋亡等过程中具有明显的保护作用。Vi ca r i 等联合应用左旋肉碱和乙酰左旋肉碱治疗患前列腺精囊炎和附睾炎的男子不育患者,发现增加了前向运动的精子总数,并降低了精浆中ROS含量。

对不育男性进行的抗氧化治疗中,乙酰左旋肉碱可以修复ROS对于精子的影响,其主要机制是通过将高浓度的乙酰辅酶A转运到细胞外和/或将脂肪酸置换入精子的细胞膜。乙酰左旋肉碱可以使附睾内活性氧物质的产生和清除恢复平衡,进而恢复附睾的分泌功能,减轻生殖道管腔内的压力,从而使得精子的生成增加。

3.4 肉碱治疗男子不育症的临床研究

补充肉碱治疗男子不育症近年受到广泛关注。经肉碱治疗的男子不育症患者,精浆中左旋肉碱浓度与总量明显高于治疗前,精子质量与数量亦明显改善。Costa等通过对弱精症进行的一项多中心临床研究显示,连续服用左旋肉碱( 3g/d),4个月后,精子活率、快速前向运动精子率、精子平均运动速度、前向性指数及每 次射精中精子总量均有增加。Le nzi等报道对100例男子不育症进行随机双盲对照的左旋肉碱补充疗法( 2 g/d),连续治疗2个月取得了较好的效果,精子的质量尤其前向运动精子的密度明显增加。Caval l i ni等报道355例双盲临床试验证实:联合服用左旋肉碱和乙酰左旋肉碱,明显增加不育患者的精子质量和数量,且受孕率达到 21.8 %。Comhai r e等报道食物中补充左旋肉碱治疗不育症也取得了较好的效果,国内也有类似报道。

综上所述,左旋肉碱是一种类水溶性维生素,使用时不会发生蓄积,无毒无害,较为安全,国内外已在多领域广泛应用。由于附睾中左旋肉碱及乙酰左旋肉碱的高浓度,临床上不仅可将肉碱含量用于诊断不育男性生殖管道是否通畅的指标,肉碱还是非常有潜力的治疗男性少、弱精症的药物。目前含有左旋肉碱的产品较多,不孕不育方面的产品当首推英国哈维生命科学研究院的培精素,其效果得到了临床的有效性验证。

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